การรักษามะเร็งด้วยความร้อน เพิ่มผลมากน้อยแค่ไหน? รายงานใน Radiation Oncology ปี 2016

การรักษามะเร็งด้วยความร้อน สามารถเพิ่มผลมากน้อยแค่ไหน? เป็นคำถามที่มีความสำคัญมาก ทั้งในการนำมาใช้ในการรักษาผู้ป่วยหรือการวิจัยเพื่อพัฒนาแนวทางการรักษาผู้ป่วยให้มีประสิทธิผลยิ่งขึ้น    

แม้จะเป็นที่ทราบกันดีว่ามีรายงานมากมายที่แสดงการได้ผลดีจากการรักษามะเร็งด้วยการให้ความร้อนในการเสริมการรักษาด้วยรังสี  แต่ก็ยังไม่มีการศึกษาที่แสดงแน่ชัดว่าจะเพิ่มผลมากน้อยเท่าไร

              

ดังเช่น มะเร็งปากมดลูก ในระยะ FIGO ที่ 2-4 ซึ่งเป็นที่ยอมรับกันว่าการให้ได้ผลการรักษาทีดี และมีอัตราการควบคุมโรคที่ดี ต้องใช้การรรักษาด้วยการฉายรังสีร่วมกับยาเคมีบำบัดชนิด Cisplatin เป็นมาตรฐาน โดยมีทางเลือกอื่น คือ การใช้รังสีร่วมกับความร้อน (Hyperthermia)  

               

Hyperthermia หมายถึง การใช้ความร้อนที่ระดับ 40–45 องศา เป็นตัวเสริมผลของรังสีและยาเคมีบำบัดที่มีประสิทธิภาพสูง เพิ่มผลการรักษาทางคลินิคอย่างชัดเจน โดยมีรายงานการศึกษาแบบสุ่มที่เปรียบเทียบการรักษาแบบ Thermoradiotherapy คือการให้ความร้อนร่วมกับรังสีรักษาที่ให้ผลการควบคุมโรคที่เท่ากับการใช้ยาและเคมีบำบัด และในรายงานที่ศึกษาเปรียบเทียบการฉายรังสีเพียงอย่างเดียว จะได้ผลที่เหนือกว่าชัดเจน โดยในการศึกษาของประเทศเนเธอร์แลนด์ (The Dutch Deep Hyperthermia Trial) ไม่เพียงแต่แสดงผลการควบคุมโรคที่สูงถึง 83% จากการฉายรังสีร่วมกับความร้อน  เมื่อเทียบกับการ 57% จากการฉายรังสีเพียงอย่างเดียว

               

ในขณะเดียวกัน ก็ได้ผลที่ดีกว่าในเรื่องอัตราการอยู่รอดที่ระยะ 3 ปี ซึ่งได้ถึง 51% เมื่อเทียบกับ 27% ของการฉายรังสีอย่างเดียว เมื่อติดตามรายงานที่ระยะ 12 ปี อัตราการอยู่รอดก็ยังคงสูงถึง 2 เท่า ในกลุ่มรักษาด้วยรังสีร่วมกับความร้อนเมื่อเทียบกับการฉายรังสีอย่างเดียว  (37% : 20%)

การรักษามะเร็งด้วยความร้อนร่วมกับรังสี เพิ่มผลมากน้อยแค่ไหน ?                   

                   

จากรายงานที่แสดงผลทางคลินิคว่า การใช้ความร้อน (Locoregional Hyperthermia) ร่วมกับรังสีรักษาในมะเร็งปากมดลูก เพิ่มทั้งอัตราการควบคุมโรคและเพิ่มอัตราการอยู่รอด เมื่อเทียบกับการฉายรังสีเพียงอย่างเดียว ไม่สามารถตอบคำถามที่ว่าได้เพิ่มผลของรังสีมากน้อยแค่ไหน ถ้าจะนำไปใช้ในโรคอื่นๆ ต้องวางแผนในการกำหนดปริมาณรังสี หรือ ความร้อนอย่างไร นำมาสู่การศึกษาที่สำคัญ เพื่อเป็นการแสดงประสิทธิภาพของความร้อน  ซึ่งในรายงานนี้ เป็นการใช้แบบจำลองทางชีววิทยา (Biological Modeling) ของการเพิ่มผลในเชิงปริมาณรังสีด้วยความร้อน ในการรักษามะเร็งปากมดลูกด้วยรังสี โดย J. Crezee และคณะ จากมหาวิทยาลัย อัมสเตอร์ดัม ประเทศ เนเธอแลนด์ (Biological modeling of the radiation dose escalation effect of regional hyperthermia in cervical cancer)  ที่รายงานใน  Radiation Oncology (2016) 11:14

                

หรืออีกนัยหนึ่ง การศึกษานี้เป็นการศึกษาแบบจำลองทางชีววิทยา เพื่อเป็นแสดงการเพิ่มผลของรังสี (Radiosensitization) สำหรับการร่วมกันของการรักษาด้วยรังสี และความร้อน ในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูก 3 ราย ในเชิงปริมาณรังสี เทียบกับการฉายรังสีอย่างเดียว

               

ในรายงานนี้ มีการกำหนดการฉายรังสีจากภายนอก ด้วยปริมาณรังสี 46 Gy ในการฉายรังสี 23 ครั้ง ครั้งละ 2Gy

                 

การรักษาด้วยความร้อน (Hyperthermia) ใช้การจำลองเสมือนจริงในระหว่างการรักษา

                 

ผลการศึกษา : การจำลองเหมือนจริง จากความร้อน  Simulated Hyperthermia สำหรับผู้ป่วย 3 ราย ที่ได้ความร้อนเฉลี่ย T50 เท่ากับ 40.1 °C, 40.5 °C, 41.1 °C และ T90 of 39.2 °C, 39.7 °C, 40.4 °C, ตามลำดับ

Credit: Crezee J., et al. Biological modelling of the radiation dose escalation effect of regional hyperthermia in cervical cancer. Radiat oncol. 2016 Feb 2; 11:14.

พบว่า ผลการใช้รังสีร่วมกับความร้อน ให้ผลของรังสี D95 ที่ระดับ 52.5Gy, 55.5Gy, 56.9 Gy หรือมีการเพิ่มของรังสี เท่ากับ 7.3–11.9 Gy เมื่อเทียบกับการฉายรังสีอย่างเดียว ซึ่ง D95 = 45.0–45.5Gy

ท่านผู้อ่านที่เคารพครับ ผมต้องขออภัยเป็นอย่างสูง เพราะพยายามทำให้อ่านง่ายที่สุดแล้ว ทั้งนี้ผมได้ตัดสูตรที่ใช้ออกแล้ว อ่านทบทวนอีกครั้งก็ยังยากอยู่ เอาเป็นง่ายๆว่าฉายรังสีอย่างเดียวปริมาณรังสีเท่ากับ 45-45.5 หน่วย แต่เมื่อได้รับความร้อนเสริมจะได้ผลรังสีที่ 52-56.9 หน่วย

                     

สรุปการศึกษานี้ เป็นการประยุกต์ใช้แบบจำลองทางชีววิทยาเพื่อประเมินผลการเพิ่มผลของรังสีด้วยความร้อน ในเชิงปริมาณรังสีที่เพิ่มขึ้น ของการรักษาผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกด้วยรังสี

                     

รูปแบบจำลองนี้เป็นประโยชน์อย่างมาก ในการเปรียบเทียบประสิทธิภาพของการการฉายรังสีร่วมกับ ความร้อน ที่มีตารางการรักษาที่แตกต่างกัน หรือในอวัยวะที่แตกต่าง

                   

บทความนี้จะมีรายละเอียดที่น่าสนใจ สำหรับแพทย์และบุคลากรทางการแพทย์ ซึ่งสามารถดูต่อได้ในเอกสารอ้างอิง เพื่อการวิเคราะห์ ที่ละเอียดมากกว่าที่ผมนำเสนอใน Blog นี้ เพราะมีเอกสารที่อ้างอิงต่อเนื่องอีกมาก

                 

สำหรับผู้ป่วย และญาติ ก็จะเป็นอีกหนึ่งความหวัง โดยเฉพาะผู้ป่วยสูงอายุ หรือ ผู้ที่ไม่สามารถทนต่อยาเคมีบำบัด หรือ มีข้อห้ามในการใช้ยาเคมีบำบัด อย่างไรก็ตาม ท่านควรปรึกษาแพทย์ที่รักษาท่าน หวังว่าข้อมูลนี้อาจจะเป็นประโยชน์ต่อท่านบ้างนะครับ

การเพิ่มผลการรักษามะเร็งด้วย Radiosensitizer

วันนี้ผมมีประเด็นสำคัญที่ต้องอธิบายผู้ป่วยท่านหนึ่ง ซึ่งป่วยเป็นมะเร็งโพรงหลังจมูก และได้รับการปรึกษามาเพื่อการฉายรังสี โดยก่อนหน้านั้นแพทย์ประจำตัวได้ปรึกษาอายุรแพทย์ทาง เคมีบำบัดแล้ว ได้คำตอบว่าจะฉายรังสีเพียงอย่างเดียว

                 

แต่พอมาพบแพทย์ทางรังสี รับทราบว่าจะให้ยาเคมีบำบัดร่วมด้วย ผู้ป่วยก็เลยแย้งว่าโรคของเขาพบโดยบังเอิญ และแพทย์จัดอยู่ในระยะที่หนึ่ง หรือ T1N0M0 ยังไม่มีการกระจาย ไม่ต้องให้ยาเคมีบำบัด        

ผมชี้แจงว่า คำแย้งของเขาไม่ผิดเพราะในแนวทางการรักษาในรอยโรคขนาดนี้ มักจะหายได้ด้วยรังสีมากกว่า ร้อยละ 90

                    

แต่ประเด็นอยู่ที่ว่า แพทย์ทางรังสี เห็นแล้วว่า เป็น T1- คือ รอยโรคอยู่ในโพรงหลังจมูก แต่ทว่าก้อนมีขนาดโต ทั้งย้อนออกทางด้านข้างประมาณ 1.5 ซม. มีความความเสี่ยงที่จะเกิดการกลับมาเป็นใหม่ได้ หากการตอบสนองด้วยรังสีไม่สมบูรณ์ (ดื้อต่อรังสี) อีกทั้งแพทย์ไม่ต้องการให้รังสีสูง เนื่องจากจะเกิดการเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อน จึงเลือก การใช้ยาเสริมผลของรังสี หรือที่เรียกว่า Radiosensitizer   

                     

แต่บังเอิญ ที่เลือกใช้เป็นยาในกลุ่มยาเคมีบำบัดชนิดหนึ่ง ทำให้เกิดความเข้าใจผิดว่าทำไมยังเลือกใช้ยาเคมีบำบัด ซึ่งโดยทั่วไป ยาเคมีบำบัดมักจะใช้ในรอยโรคขนาดใหญ่ หรือ กระจาย หรือ ในการรักษาเสริมในกรณีที่โรคมีโอกาสกระจายทั่วร่างกาย

Radiosensitizer คือ สารหรือยาที่เพิ่มผล หรือเพิ่มประสิทธิภาพของรังสีในการทำลายเซลล์มะเร็ง ซึ่งมีหลากหลายชนิด เพื่อแก้ข้อจำกัดในการตอบสนองของรังสี ได้แก่

1. สภาวะขาดออกซิเจนของเซลล์มะเร็ง ที่เรียกว่า Hypoxia โดยเฉพาะก้อนมะเร็งที่มีขนาดใหญ่ และหลอดเลือดที่มาเลี้ยงมีขนาดเล็ก จะทำให้เลือดเลี้ยงได้ไม่เพียงพอ เกิดภาวะขาดออกซิเจน กลุ่มนี้จะดื้อต่อรังสี เราจะมียาต่างๆ เช่น Misonidazole, Metronidazole, 5-bromodeoxyuridine    Tirapazamin, Trans Sodium Crocetinate รวมทั้งยาเคมีบำบัด ที่ทำให้เซลล์มะเร็งไวต่อรังสีมากขึ้น โดยเฉพาะในก้อนมะเร็งที่ขาดออกซิเจน จะเพิ่มประสิทธิภาพสูงเป็น 2-3 เท่า โดยการเกิดสิ่งที่เรียกว่า DNA-dDamaging Free Radicals หรือ อนุมูลอิสระที่ทำลาย DNA และ

2. ยาเคมีบำบัดทำลาย DNA โดยตรง หรือ เสริมฤทธิ์การทำลาย DNA จากการฉายรังสี โดยออกฤทธิ์ยับยั้งกลไกการซ่อมแซมของเซลล์หลังได้รับรังสี (Sublethal และ Potential Lethal Damage Repair) ทำให้การซ่อมแซมของเซลล์มะเร็งทำได้ไม่ดี เซลล์มะเร็งก็จะตายในที่สุด ยาในกลุ่มนี้ ได้แก่ Cisplatin, Hydroxyurea และ Nitrosourea 5 FU Gemcitabine

3. ช่วยในการทำลายเซลล์ในระยะต่างๆของวงจรชีวิตของเซลล์ โดยเซลล์ในระยะ G2 และ M เป็นระยะที่ไวต่อรังสีที่สุด ในขณะที่ ระยะ S ดื้อต่อรังสีที่สุด ยาเคมีบำบัด ในบางกลุ่ม เช่น Camptothecin  ซึ่งออกฤทธิ์ต่อเซลล์ในระยะ S จะช่วยทำลายเซลล์ซึ่งไม่ไวต่อรังสี และช่วยให้เกิดการเคลื่อนตัวของเซลล์มะเร็งไปสู่ Mitotic Phase หรือระยะ G2 และ M ซึ่งเป็นช่วงที่ไวต่อรังสีรักษา

โดยหลักการของการรักษาแบบผสมผสาน จะช่วยทำให้ผลการรักษามากขึ้น แต่ภาวะแทรกซ้อนจะไม่มากขึ้น เนื่องจากภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากยาและรังสีจะแตกต่างกัน เมื่อเราไม่ให้รังสีหรือยาในขนาดปริมาณรังสีสูง ก็จะทำให้ภาวะแทรกซ้อนลดลง

นอกจากยา หรือ สารต่างๆแล้ว  ความร้อน หรือ Hyperthermia ก็เป็น Radiosensitizer อย่างหนึ่ง ที่มีข้อดี คือ ไม่เพิ่มภาวะแทรกซ้อน ซึ่งจะแตกต่างจากการใช้ยาเคมีบำบัด ขณะนี้เริ่มมีการใช้อย่างแพร่หลายมากขึ้น ท่านสามารถอ่านได้จากเรื่องการรักษามะเร็งด้วยความร้อนใน Blog นี้เพิ่มเติมได้ครับ                     

                           
ดังนั้น การรักษาด้วยยาเคมีบำบัด โดยเฉพาะในผู้ป่วยท่านนี้จึงเป็นเรื่องการเสริมผลการรักษา ไม่ใช่ การใช้ยาเคมีทั่วไป ซึ่งจะมีปริมาณยาที่น้อยกว่า ช่วยให้ผลการรักษาดีขึ้น โดยไม่ต้องเพิ่มปริมาณรังสี ซึ่งเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนในระยะยาวได้ หวังว่าคงเป็นประโยชน์ และเพื่อเพิ่มความเข้าใจของท่านผู้อ่านที่อาจประสบปัญหาคล้ายคลึงกันบ้างนะครับ

รังสีโปรตอนในการรักษาโรคมะเร็ง

สัปดาห์นี้ มีผู้ป่วยท่านหนึ่ง มาขอคำปรึกษาเรื่องการไปรักษาที่ประเทศญี่ปุ่น โดยผู้ป่วยมีประวัติเป็นมะเร็งโพรงหลังจมูก ได้รับการรักษาด้วยการฉายรังสีเมื่อ 10  ปีก่อน แต่ครั้งนี้ตรวจพบก้อนที่โพรงหลังจมูกอีก โชคดีมากที่แพทย์ไม่ฉายรังสีซ้ำ เพราะลักษณะก้อนที่เกิดขึ้น ไม่เหมือนก้อนที่เยื่อบุ จึงได้รับการผ่าตัด ด้วยประสาทศัลยแพทย์ และแพทย์ทางโสต ศอ นาสิก ผลทางพยาธิวิทยา พบว่าเป็นมะเร็งของเนื้อเยื่อ แต่เนื่องจากเป็นที่โพรงหลังจมูกที่เป็นส่วนฐานกะโหลกศีรษะ ซึ่งมีข้อจำกัดในการผ่าตัดมากทีเดียว จึงมีส่วนของเนื้องอกที่เหลืออยู่จำเป็นต้องวางแผนที่จะฉายรังสี

ประเด็นอยู่ที่ว่า แม้การฉายรังสีได้พัฒนาอย่างต่อเนื่องในประเทศไทย ตั้งแต่การใช้แร่เรเดียม รังสีโคบอลต์ และเครื่องเร่งอนุภาค (Linear Accelerator) โดยมีการพัฒนาเทคนิคการฉายรังสีแบบต่างๆ ทั้ง 3 มิติ และ 4 มิติ ที่เรียกว่า 3-Dimensional Conformal Radiotherapy (3D CRT), Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT), Image-Guided Radiotherapy (IGRT) และ 4-Dimensional Conformal Radiotherapy (4D CRT) รวมทั้งเทคนิคการผ่าตัดด้วยรังสีที่เรียกว่า Radiosurgery

ด้วยความก้าวหน้าเหล่านี้ ได้เพิ่มอัตราการอยู่รอดและลดภาวะแทรกซ้อนจากการรักษาอย่างชัดเจน    แต่ทั้งหมด เป็นการใช้รังสี โฟตอน (Photon) เป็นหลัก โดยเครื่องกำเนิดรังสีที่เรียกว่าเครื่องเร่งอนุภาค (Linac) ซึ่งยังมีข้อจำกัดในการรักษามะเร็งในหลายตำแหน่ง จึงได้มีการพัฒนานำรังสีโปรตอนที่มีความทันสมัยและประสิทธิภาพสูงเข้ามาใช้ในการรักษา แต่เพราะปัญหาเครื่องมือ  ราคาสูงและยังไม่มีการติดตั้งในประเทศไทย 

รังสีโปรตอน มีข้อดีเหนือกว่า รังสีโฟตอน อย่างไร

รังสีโปรตอนเป็นรังสีชนิดอนุภาค มีข้อดีเหนือกว่ารังสีโฟตอน ซึ่งเป็นคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า คือ รังสีโฟตอนจะให้ปริมาณรังสีสูงสุดบริเวณใกล้ผิว และค่อยๆลดลงตามความลึกที่รังสีเคลื่อนที่ผ่าน แต่รังสีชนิดโปรตอนจะปล่อยพลังงานทั้งหมดที่ความลึกหนึ่งห่างจากผิว เรียกคุณสมบัติดังกล่าวว่า “Bragg Peak” ทำให้ที่ความลึกนั้นได้ปริมาณรังสีสูงสุด หลังจากนั้นปริมาณรังสีจะลดลงอย่างรวดเร็วจนเป็นศูนย์      ดังนั้นปริมาณรังสีบริเวณทางเข้าจะได้รับรังสีน้อยกว่า และส่วนที่อยู่ต่อจากก้อนเนื้อนอกจะได้รับรังสีน้อยกว่าการฉายด้วยรังสีโฟตอนเช่นกัน  

ด้วยคุณสมบัติดังกล่าว รังสีโปรตอนจะปล่อยพลังงานโดยตรงให้ก้อนมะเร็ง (Tumor) แล้วหยุดทันที   ดังภาพ

ภาพแสดง ส่วนตรงกลางเป็นเนื้องอกที่มีสีชมพู อยู่ในช่วง 20 ซม.จากผิว แนวลำรังสีสีเขียวคือ รังสีโฟตอน ลำสีฟ้าเป็นของโปรตอน จะเห็นได้ว่า ตรงระดับผิวที่ระดับศูนย์ ปริมาณรังสีของโฟตอนซึ่งเป็นสีเขียวจะสูงกว่าสีฟ้ามาก และส่วนต่อจากก้อนเนื้องอกสีชมพู ก็จะยังมีสีเขียวของรังสีโฟตอนอยู่ แต่จะไม่มีรังสีจากการฉายโปรตอน หรือสีฟ้าอีก   

จากภาพแสดงการกระจายของรังสีโฟตอน (สีเขียว) กับการกระจายของรังสีโปรตอน (สีฟ้า) นำไปสู่ความสามารถเพิ่มปริมาณรังสีที่ก้อนมะเร็ง และลดปริมาณรังสีที่อวัยวะข้างเคียงได้ การรักษาด้วยรังสีโปรตอนจึงมีประโยชน์ในการเพิ่มโอกาสการหายขาดของโรคมะเร็ง ลดผลข้างเคียงจากการรักษาด้วยรังสีและลดโอกาสการเกิดมะเร็งชนิดทุติยภูมิ โดยเฉพาะในผู้ป่วยเด็ก ที่เกิดจากปริมาณรังสีจำนวนน้อยในอวัยวะปกติ ดังตัวอย่างในการฉายรังสีจริง

  

ภาพแสดงการกระจายตัวปริมาณรังสีในบริเวณศีรษะและลำคอของเทคนิคการฉายรังสีปรับความเข้มจากการฉายรังสีโฟตอน (บน) และโปรตอน (ล่าง) จะเห็นได้ว่าปริมาณรังสีของโฟตอนจะโดนอวัยวะต่างๆในบริเวณที่มากกว่า

                        

ขณะนี้มีการเพิ่มขึ้นของการให้บริการการรักษาด้วยรังสีโปรตอนอย่างรวดเร็ว ในปี ค.ศ. 2000 มีศูนย์ที่บริการการรักษาด้วยรังสีโปรตอนเพียง 19 ศูนย์ เพิ่มขึ้นเป็น 39 ศูนย์ในปี 2012 และเพิ่มเป็นอย่างน้อย 52 ศูนย์ในปี ค.ศ. 2015

อย่างไรก็ตามประโยชน์ทางคลินิกของรังสีโปรตอน ก็มีข้อบ่งชี้ ชัดเจนในบางโรคเท่านั้น เช่น มะเร็งฐานกะโหลกศีรษะ มะเร็งเด็ก มะเร็งศีรษะและลำคอเป็นต้น   

                    

ดังนั้นท่านควรปรึกษาแพทย์ที่รักษาท่านก่อนว่าควรที่จะใช้รังสีชนิดไหนในการรักษาโรคของท่าน ทั้งนี้เพราะด้วยเครื่องมือที่มีอยู่ในปัจจุบัน ก็สามารถครอบคลุมการรักษาได้หมด แต่รังสีโปรตอนจะมีข้อดีกว่าในกลุ่มที่มีข้อบ่งชี้จำเพาะประมาณร้อยละ 10 ของผู้ป่วยทั้งหมดเท่านั้น   

                    

อย่างเช่นในผู้ป่วยรายนี้ ซึ่งผมสนับสนุนให้เขาไปรักษาด้วยรังสีโปรตอนที่ประเทศญี่ปุ่น เพราะเป็นมะเร็งที่ดื้อต่อรังสี และเป็นการฉายรังสี ซ้ำ ซึ่งมีข้อจำกัดในการให้ปริมาณรังสีสูง ประกอบกับเป็นเนื้องอกในตำแหน่งฐานกะโหลกศีรษะ ซึ่งเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนสูง และแน่นอนที่สุด ต้องรับกับราคาที่สูงของเทคนิคนี้ได้

                  

ผมหวังว่าในอนาคต ด้วยความชัดเจนของการศึกษาวิจัย ด้วยเครื่องมือที่ถูกลง ประกอบการพัฒนาเทคโนโลยีที่ง่ายต่อการใช้มากขึ้น เราคงได้เห็นโปรตอนในประเทศไทย เพื่อเพิ่มโอกาสการเข้าถึงเทคโนโลยีชั้นสูงในการรักษาโรคของประชาชนคนไทยทุกระดับครับ