ภูมิคุ้มกันบำบัด มิติใหม่ในการรักษาโรคมะเร็ง

ภาพประกอบจาก: http://news.sciencemag.org/

เรื่องนี้หลายท่านอาจจะรู้จักดี แต่บางท่านอาจจะไม่เคยได้ยิน             

              

ประมาณ 30 ปีที่แล้ว เวลาเราพูดถึงแนวทางการรักษาโรคมะเร็ง เราจะมี 4 หัวข้อหลัก คือ การผ่าตัด การฉายรังสี ยาเคมีบำบัด และภูมิคุ้มกันบำบัด แต่เรามีการพัฒนาการรักษาอย่างต่อเนื่องในการรักษาหลัก 3 ประการแรก รวมทั้งการค้นพบยามุ่งเป้าที่มีประสิทธิภาพจำเพาะต่อเซลล์มะเร็ง ลดอาการข้างเคียงจากยาเคมีบำบัดอย่างมาก จนกระทั่งปัจจุบัน อัตราการหายจากโรคมะเร็ง พบได้มากกว่าร้อยละ  50 พร้อมๆกับคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้นอย่างชัดเจน พร้อมทั้งเกิดความรู้สึก ของการอยู่ร่วมกับมะเร็งโดยสันติ 

                

แม้ภูมิคุ้มกันบำบัด หรือ Immunotherapy จะเป็นแนวคิดเมื่อกว่า 30-50 ปีที่แล้ว แต่มีพัฒนาการที่ช้ามาก จนกระทั่งช่วงหลังปี ค.ศ.2000 เป็นต้นมา การพัฒนาการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดได้เริ่มแสดงประสิทธิภาพ และมีบทบาทมากขึ้น ดังที่ได้เคยกล่าวถีงหลายตอน ในบล็อกนี้              

               

ในการประชุมวิชาการประจำปีของ สมาคมรังสีมะเร็งวิทยาแห่งประเทศไทย ประจำปี 2560 เมื่อวันศุกร์ที่ 10 มีนาคม พ.ศ. 2517 ได้มีการบรรยายในเรื่องที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันบำบัด  ซึ่งเป็นการนำความรู้สู่มิติใหม่ของการรักษา โดยวิทยากรแพทย์  2 ท่าน จากคณะแพทยศาสตร์รามาธิบดี คือ ผศ.นพ.เอกภพ สิระชัยนันท์ และ นพ.ภูมิพิศ ภัทรนุธาพร

                

ผศ.นพ.เอกภพ สิระชัยนันท์ ผู้เชี่ยวชาญทางด้านอายุรศาสตร์มะเร็งวิทยา จากโรงพยาบาลรามาธิบดี ได้ให้ความรู้ พื้นฐานหลักของระบบภูมิคุ้มกัน อย่างง่ายๆ คือการที่เซลล์มะเร็งหลั่งแอนติเจน จากการตาย หรือ การถูกทำลายของเซลล์ เป็นขั้นตอนแรก และ ต่อด้วยขั้นตอนที่ 2,3 แอนติเจนเหล่านี้ ถูกตรวจพบ โดยระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย (Dendritic cell /APCs) มีการทวีเพิ่มจำนวนขึ้นของเซลล์ภูมิคุ้มกัน (APCs/ Tcell) จากนั้นในขั้นตอนที่ 4 T cells เหล่านี้ ก็จะเคลื่อนไปสู่ก้อนมะเร็ง (CTLs) และตรวจจับกับลักษณะจำเพาะ ที่เป็นแอนติเจนของเซลล์ในขั้นตอนที่ 6 และก็จะเข้าสู่การทำลายเซลล์ในที่สุด ซึ่งฟังดูจะเป็นขั้นตอนง่ายๆ แต่ในความเป็นจริงแล้ว ยังมีขั้นตอนย่อยๆ ทั้งการกระตุ้นให้เซลล์ภูมิกันทำงาน รวมทั้งกระบวนการในการหลบเลี่ยงของเซลล์มะเร็งที่ทำให้กระบวนการทางภูมิคุ้มกัน ไม่สามารทำงานได้ ซึ่งความรู้ในกระบวนการต่างๆ เหล่านี้ นำมาสู่การพัฒนายาที่ออกฤทธิ์ในขั้นตอนต่างๆที่มีผลทำให้กระบวนการภูมิคุ้มกันบำบัดมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคมะเร็ง โดยรายงานที่เด่นชัดในขณะนี้ คือ การใช้ยาภูมิคุ้มกันบำบัดในการรักษามะเร็งปอด ชนิด NSCLC โดยยาที่รู้จัก เช่น Pembrolizumab , Nivolumab นอกจากนี้ยาในกลุ่มดังกล่าว นี้ยังแสดงผลการรักษาที่ดีในมะเร็งอีกหลายชนิดเช่น มะเร็งศีรษะและลำคอ, มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ เป็นต้น

                 

สิ่งที่น่าสนใจเป็นอย่างยิ่งประการหนึ่งของรังสี ที่ใช้ในการรักษามะเร็ง ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันบำบัด คือ เมื่อมีการใช้รังสีร่วมกับการให้การรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด จะพบว่ามีการการตอบสนองของก้อนมะเร็ง ที่อยู่นอกบริเวณที่ได้รับรังสี หรือที่เรียกว่า Abscopal Effect ได้บ่อยมากกว่าปกติ ซึ่งโดยทั่วไปแล้วการตอบสนองของก้อนมะเร็งที่อยู่ภายนอกบริเวณฉายรังสี สามารถพบได้นานๆ ครั้ง ในระดับที่ใกล้เคียงกับการเกิดปาฏิหารย์ แต่เมื่อมีการฉายรังสีร่วมกับการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด อาจพบได้บ่อยถึง 14% ของผู้ป่วย และการตอบสนองนี้มากกว่าการให้การรักษาอย่างใดอย่างหนึ่งเพียงอย่างเดียว จึงเป็นที่น่าสนใจ และมีการศึกษาในเรื่องนี้อย่างกว้างขวาง ซึ่งการพบกว่ารังสีสามารถกระตุ้นกระบวนการภูมิคุ้มกันของร่างกายได้ และเป็นการเสริมฤทธิ์กับยาภูมิคุ้มกันบำบัด การตอบสนองของเซลล์ที่อยู่นอกบริเวณฉายรังสี เกิดจากอะไร  เป็นที่น่าสนใจอย่างมาก เช่น การฉายรังสีในผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ไต Renal Cell Carcinoma  หรือ มะเร็งเม็ดสี เมลาโนมา (Melanoma) ที่ได้รับการฉายรังสี แบบ SBRT โดยได้รับข้อสรุปที่น่าสนในเมื่อองค์ความรู้ทางภูมิคุ้มกันได้พัฒนา และสามารถอธิบายกระบวนการตอบสนองนี้ ซึ่งมีได้มากถึง 14% และยังพบการเสริมผลของการรักษาของระบบภูมิคุ้มกันด้วยรังสี โดยเป็นการศึกษาเปรียบเทียบ การให้ร่วมกับการฉายรังสี และ การให้ยาอย่างเดียว

                 

ในการนี้ผู้เขียน ได้เรียนถามอาจารย์ผู้บรรยายทั้ง 2 ท่าน ถึงเรื่องการกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันบำบัด ด้วยวิธีการอื่นๆ เช่น ความร้อน หรือ Hyperthermia เป็นต้น ผู้บรรยายได้ให้ความเห็นที่น่าสนใจว่า มีหลายกระบวนการที่สามารถกระตุ้นภูมิคุ้มกัน และเสริมฤทธิ์ของยาภูมิคุ้มกันบำบัด โดย Hyperthermia ก็เป็นหนึ่งในขบวนการนั้น ซึ่งหลักการจะคล้ายคลึงกับการเกิด Abscopal Effect ของรังสี

                  

ดังนั้นในระบบภูมิคุ้มกันบำบัด ที่มีการรักษาได้หลากวิธี  ตามกระบวนการของระบบภูมิคุ้มกัน การรักษาหลัก ด้วยรังสี  ซี่งใช้อยู่ถึง 2/3 ของผู้ป่วยมะเร็ง รวมทั้งกลุ่มที่สามารถเสริมผลการรักษาได้ด้วยความร้อน ที่นอกจากจะได้ผลโดยตรงของแต่ละวิธีการรักษาแล้ว ผลการรักษาแฝงที่อาจจะเกิดจากภูมิคุ้มกัน เป็นที่น่าสนใจเป็นอย่างมากและแน่นอนที่สุด การวิจัยศึกษาและพัฒนาที่เป็นระบบมากขึ้น ก็จะเป็นความหวังของผู้ป่วยมะเร็งในระยะอันสั้น อาจจะเป็น 1-2 ปีนี้ ครับ

SBRT เพิ่มอัตราอยู่รอดผู้ป่วยมะเร็งปอด

                       

ภาพประกอบจาก: http://www.tennesseecancerspecialists.com

การนำ SBRT มาใช่ในการรักษาเพื่อเพิ่มอัตราอยู่รอดผู้ป่วยมะเร็งปอด เป็นข่าวเด่นในการประชุมประจำปี ของ American Society for Radiation Oncology หรือสมาคมรังสีมะเร็งวิทยา สหรัฐอเมริกา ในปี 2016 ที่ผ่านมา โดยนำมาด้วยความหวังว่า New Treatments, New Hope หรือ แนวทางการรักษาใหม่ ความหวังใหม่ จากการใช้เทคนิค SBRT หรือ Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งปอด ชนิด Non-Small Cell Lung Cancer

                      

รังสีรักษาใช้ในการรักษาโรคมะเร็งมาเป็นเวลามากกว่า 100 ปี เริ่มจากรังสีเอ็กซ์ (X-Ray) รังสีโคบอลท์  รังสีจากเครื่องเร่งอนุภาค จากเทคนิค 2 มิติ เป็น 3 มิติ พัฒนาต่อเนื่องในเทคนิคที่ท่านอาจจะเคยได้ยิน ในชื่อย่อว่า IMRT รังสีแปรความเข้ม หรือ IGRT รังสีภาพนำวิถี

                    

การฉายรังสีร่วมพิกัด เป็นเทคนิคการฉายรังสีชนิดหนึ่ง ซึ่งจะรวมลำรังสีไปยังก้อนเนื้องอกโดยต้องอาศัยการใช้ภาพเอกซเรย์คอมพิวเตอร์  เพื่อกำหนดตำแหน่งเป้าหมายการรักษา การฉายรังสีร่วมพิกัดที่รู้จักกันดี จะเป็นรังสีศัลยกรรมร่วมพิกัด Stereotactic Radio Surgery (SRS) ที่เป็นการฉายรังสีปริมาณสูงที่ก้อนเนื้องอกบริเวณศีรษะหรือไขสันหลัง โดยให้การฉายรังสีเพียง 1-5 ครั้ง ต่อมาพัฒนามาเป็น รังสีร่วมพิกัดบริเวณลำตัว Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) เป็นการฉายรังสีปริมาณสูงที่ก้อนบริเวณลำตัวเช่น ปอด ตับ หรือต่อมลูกหมาก เป็นต้น โดยใช้การฉายรังสี 1-5 ครั้งเช่นกัน

ความก้าวหน้าในปี 2016 ที่นำมาสู่มาตรฐานใหม่ของการฉายรังสี และการรักษามะเร็งปอด เป็นรายงานการศึกษาจาก Veterans Affairs Central Cancer Registry ระหว่างปี 2001 and 2010 จากผู้ป่วยมะเร็งปอดระยะที่ 1 จำนวน 3,012 คน แบ่งเป็น 468 ราย ที่ได้รับการฉายรังสีในเทคนิค SBRT และ 1,203 ราย ที่ได้รับการฉายเทคนิคปกติ

                 

ผลอัตราการอยู่รอดที่ 4 ปี เท่ากับ 37% และ18.8% ตามลำดับ เมือเปรียบเทียบแล้ว การใช้เทคนิคนี้ ลดอัตราการตายลงถึง 28%

                 

นอกจากนี้ ยังมีรายงานผลอีกชุดหนึ่ง ที่พบอัตราการอยู่รอดที่เพิ่มขึ้น ในผู้ป่วยมะเร็งปอดระยะที่ 1 ที่เป็นผู้ป่วยสูงอายุ จำนวน 62,213 คน ใน National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results Database โดยเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติจาก 39% ในปี 2004 to 58%  ในปี 2012 (p < 0.001)

                

อย่างไรก็ตาม เมื่อเทียบการผ่าตัด กลุ่มที่ผ่าตัดก็จะดีกว่า แต่อาจจะเป็นเพราะการเลือกผู้ป่วยในกลุ่มผ่าตัด จะมีสภาพร่างกายที่แข็งแรงกว่า

                

ดังนั้นปัจจุบัน การใช้ SBRT จึงเป็นมาตรฐานใหม่ในการฉายรังสีในผู้ป่วยที่ผ่าตัดไม่ได้โดยการฉาย  1-5  ครั้ง แทนการฉายรังสีหลายสัปดาห์ โดยเฉพาะในผู้ป่วยสูงอายุที่มีความเสี่ยงต่อการผ่าตัด                       

สรุป จากความก้าวหน้าของเทคนิคใหม่ ได้สร้างความหวังดังนี้

1. เทคนิคการฉายรังสี SBRT เหนือกว่า การฉายรังสีธรรมดา  ทำให้อัตราการอยู่รอดจากมะเร็งปอดสูงขึ้น อย่างชัดเจน

2. ผู้ป่วยมะเร็งปอด ที่มีข้อจำกัดในการผ่าตัด โดยเฉพาะผู้ป่วยสูงอายุ ควรได้รับการรักษาด้วยเทคนิค SBRT

ความก้าวหน้าในการใช้ความร้อน (Hyperthermia) ทำลายเซลล์ต้นกำเนิด (Cancer Stem Cells) ที่ดื้อยา

ภาพประกอบจาก: http://www.bostonbiomedical.com

ในปัจจุบัน เป็นที่ทราบกันดีว่า ความร้อนเป็นตัวเสริมผลการตอบสนองของก้อนมะเร็ง ต่อการรักษาด้วยรังสี ยาเคมีบำบัด และมีหลายรายงาน ที่แสดงผลในการลดการแพร่กระจาย และเพิ่มอัตราการอยู่รอดของผู้ป่วย จึงเป็นที่สนใจในการศึกษาเพื่อพัฒนาการใช้ให้มีประสิทธิผลมากขึ้น                                

จากรายงานในวารสาร เมื่อต้นปี 2017 ที่มีบทความจากสถาบันวิจัยและสถาบันการแพทย์ในประเทศเนเธอร์แลนด์ (Laboratory for Experimental Oncology and Radiobiology, Center for Experimental and Molecular Medicine, Amsterdam, The Netherlands Department of Radiotherapy, Academic Medical Center and Cancer Center Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands ได้รวบรวมและทบทวนเอกสารรายงานเกือบร้อยฉบับ ที่มุ่งเน้นในการทำลายเซลล์มะเร็งให้หมด เพราะเป็นที่ทราบกันดีว่า แม้จะใช้การรักษาที่มีประสิทธิภาพ ตั้งแต่ การผ่าตัด การฉายรังสี และการให้ยาเคมีบำบัด รวมทั้งการให้ยามุ่งเป้า ซึ่งเป็นยาแห่งความหวังที่ค้นพบอย่างมากมายในขณะนี้  แต่ก็ยังมีเซลล์กลุ่มหนึ่งหลบพ้นจากการรักษา หรือ ดื้อต่อการรักษา นั่นคือ กลุ่มเซลล์ที่เรียกว่า Cancer Stem Cells (CSCs) ซึ่งเป็นที่ทราบกันดีว่าเป็นเซลล์ที่มีคุณสมบัติจำเพาะดื้อต่อกลุ่มยาที่ใช้ โดย CSCs จะมีความสามารถในการหยุดการเคลื่อนของเซลล์ในวงจรชีวิต และมีการซ่อมแซม DNA ซึ่งเป็นสาเหตุหลักของการดื้อต่อการรักษา ที่จะทำลายเซลล์ในวงจรต่างๆ รวมทั้งการกลับเป็นใหม่ของโรค ดังนั้น ในการตั้งเป้าในการรักษามะเร็งให้หายขาด จำเป็นจะต้องมุ่งเป้าในการกำจัดเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง

กลุ่มแพทย์กลุ่มนี้ จึงให้ความสนใจการใช้ความร้อนเฉพาะที่ในระดับ 42-43 องศา หรือที่เรียกกันทั่วไปว่า Hyperthermia ซึ่งช่วยในการรักษาโรคมะเร็งดังที่เคยกล่าวมาแล้วในบทความก่อนหน้านี้ เพื่อพัฒนาศักยภาพที่จะมุ่งเป้าทำลายเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง (CSC) โดยมีหลายรายงาน เช่น รายงานการเสริมฤทธิ์ การทำลายเซลล์ Cancer Stem Cells  ของมะเร็งเต้านมจากรังสีด้วยความร้อน ทั้งนี้มี 

หลักการและเหตุผล ดังนี้

1. Hyperthermia ให้ผลดีในการรักษาก้อนมะเร็ง ที่ขาดออกซิเจน และอาหาร ซึ่งมักเป็นที่อยู่ของกลุ่ม CSCs  ซึ่งกลุ่มนี้มักจะไม่ได้ผลจากการฉายรังสีและยาเคมีบำบัด

2. Hyperthermia  สามารถปรับเปลี่ยน ปัจจัยที่มีผลต่อการเจริญเติบโต และการอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง   โดยมีผลต่อสภาพแวดล้อมของเซลล์ เช่น หลอดเลือดขนาดเล็ก ที่จะมีผลต่อการส่งอาหาร และออกซิเจน รวมทั้งการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน

3. Hyperthermia  มีผลต่อหลายกระบวนการของการซ่อมแซมของ  DNA ที่จะปกป้อง CSCs จากการทำลายเซลล์มะเร็งด้วยยาที่ออกฤทธิ์ในการทำลาย DNA

               

การเติม  Hyperthermia  ร่วมในการรักษา จึงเป็นที่สนใจของแพทย์ทางด้านโรคมะเร็ง เพื่อเป็นกลยุทธ์ในการทำลายกลุ่ม  CSCs  ที่ดื้อต่อการรักษา ซึ่งสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค รวมทั้งพยากรณ์โรคที่ไม่ดี

             

รายงานดังกล่าวเป็นการแสดงถึงความก้าวหน้าและความรู้ในเชิงลึกที่ได้รับการศึกษา นอกเหนือ จากการใช้ความร้อนร่วมรักษาในทางคลินิค  เพื่อพัฒนาบทบาทในการใช้ความร้อนให้ชัดเจนมากขึ้น  โดยไม่ว่าความร้อนจะมีผลโดยตรงต่อเซลล์ ต้นกำเนิด ซึ่งมักจะอยู่ในระยะที่สงบ ไม่แบ่งตัว แฝงตัวอยู่ในสภาพแวดล้อมที่ดื้อต่อการรักษา เช่น ขาดอาหาร และขาดออกซิเจน  ที่ต้องการการทำลายที่เหนือกว่าการรักษาด้วยรังสี และยาเคมีบำบัดทั่วไป ความร้อนจะเปลี่ยนสภาพแวดล้อมในก้อนมะเร็ง ทำให้ผลการตอบสนองที่ดีขึ้น ต่อ รังสี หรือ ยาเคมีบำบัด   ด้วยการเพิ่มการนำพาอาหารและออกซิเจน เข้าสู่เซลล์มะเร็ง ทำให้การตอบสนองการรักษาด้วยรังสี และยาเคมีบำบัดให้มีประสิทธิภาพมากขึ้น      โดยมีบทบาท และข้อบ่งชี้ที่ชัดเจนในทางคลินิคของมะเร็งหลายๆชนิด เช่น มะเร็งปากมดลูก มะเร็ง ตับอ่อน มะเร็งลำไส้ใหญ่ หรือ มะเร็งเนื้อเยื่อเป็นต้น

                  

ท่านผู้สนใจสามารถหาอ่านเพิ่มเติมได้ ในเรื่อง Targeting Therapy-Resistant Cancer Stem Cells by Hyperthermia ใน International Journal of Hyperthermia, January 2017 แต่เรื่องการรักษา คงต้องปรึกษาแพทย์ที่ดูแลท่านอยู่ ถึงเรื่องความจำเป็น เพราะเป็นการรักษาเสริม และในประเทศไทยยังมีจำนวนเครื่องมือที่จำกัดอยู่ครับ